由斯坦福大学医学院Marius Wernig领衔的研究团队，在著名期刊《细胞干细胞》上发表了一项重要研究成果[1]。

他们基于AD小鼠模型证实：骨髓移植可以替换掉小鼠大脑中超过90%的病变小胶质细胞，恢复小胶质细胞的功能，减轻小鼠大脑中AD相关病理负担。

这项研究成果证明，恢复小胶质细胞的功能或小胶质细胞替代疗法，或许是治疗AD的潜在方案。值得一提的是，这个研究使用的骨髓移植方法，是由复旦大学脑科学转化研究院彭勃团队于2020年开发的[2]。

(相关资料图)

小胶质细胞是大脑中的重要免疫细胞，它的功能状态与AD密切相关。

近10年来，一些围绕散发性晚发性AD的全基因组关联研究（GWASs）发现，小胶质细胞的一个叫TREM2的受体的功能缺失突变，是AD的最强遗传风险因素之一[3-5]；而激活TREM2信号通路可以激活小胶质细胞对Aβ的响应，减少Aβ沉积[6]。

从以上研究成果不难看出，恢复或者增强病变小胶质细胞的功能或许是治疗阿尔茨海默病的潜在策略。Wernig团队尝试用造血干细胞移植术恢复小胶质细胞的功能，因为这种方法日渐成熟，尤其是彭勃团队在2020年开发的替换效率超92%的小胶质细胞替换骨髓移植术（mrBMT）[2]。

mrBMT与其他替换方案的对比[2]

在研究开始之前，Wernig团队先检验了mrBMT的替换效率，基于AD小鼠模型5xFAD的研究数据表明，移植骨髓衍生的循环来源髓细胞（CDMCs）在外周血和大脑中的占比都超过90%，而且大脑中的CDMCs表现出与小胶质细胞类似的细胞特征和对Aβ的响应特征。

这个结果说明在5xFAD小鼠中，mrBMT也是可靠的。

接下来，Wernig团队在5xFAD小鼠的基础上构建了Trem2基因缺失的小鼠模型T2KO-AD，而Trem2基因正常的5xFAD小鼠命名为T2WT-AD。他们的实验思路并不复杂，就是看将T2WT-AD的骨髓移植给T2KO-AD小鼠，是否可以替换掉功能异常的小胶质细胞，并改善AD相关病理负担。

他们发现，在给T2KO-AD小鼠移植T2WT-AD小鼠的骨髓之后，预示着小胶质细胞增殖的标志物CD45表达增加，TREM2阳性CDMCs在Aβ斑块周围的活化程度增加，TREM2的表达水平也增加。而移植了T2KO-AD骨髓的T2KO-AD小鼠体内没有发现这些变化。这些结果说明，骨髓移植恢复了T2KO-AD小鼠大脑中小胶质细胞的活性。

接下来就得看看骨髓移植对Aβ病理的影响。

在这一步的实验中，接受骨髓移植的T2KO-AD小鼠有两个年龄段，一组是3周大，另一组是8周大。

从移植结果来看，在移植T2WT-AD骨髓之后，T2KO-AD小鼠大脑中Aβ的负担显著降低，不过不同年龄段的小鼠之间存在差异。具体来说，3周大的小鼠在移植后，Aβ的负担几乎降至T2WT-AD小鼠的水平；8周的小鼠移植后虽然有类似的趋势，但效果不那么显著。

这一结果说明，正常表达TREM2的细胞可以阻止新Aβ斑块的形成，但是不会清除已经存在的Aβ斑块，这也与之前的研究结果一致[7]。

此外，Wernig团队还注意到，移植了T2WT-AD骨髓的Aβ斑块更紧实，神经元萎缩相关标志物减少甚至消失，以及TREM2阳性CDMCs的Aβ吞噬体增多。

这些结果说明，T2WT-AD骨髓衍生的TREM2阳性CDMCs具有吞噬和压实Aβ的功能，可减少Aβ沉积和营养不良神经元的水平。

在研究的最后，Wernig团队分析了T2WT-AD骨髓衍生的TREM2阳性CDMCs细胞的转录组和基因表达特征，发现与Aβ有关的疾病相关小胶质细胞（DAM）的转录程序得以恢复，促进Aβ清除的受体（如Clec7a等）和下游关键信号分子SYK都上调。

总的来说，Wernig团队这项研究成果从概念上证实了小胶质细胞替换是AD的一种潜在疗法。

不过我相信大家都能看得出来，对于阿尔茨海默病这种进展缓慢且不威胁生命的疾病而言，骨髓移植的代价太大了，在临床上是不可行的。因此，更好的办法是，在这些研究的基础上，找到安全有效/经济便捷的小胶质细胞替换方案。

参考文献：

[1].Yongjin Yoo, et al. A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer’s disease. Cell Stem Cell. 2023. doi:10.1016/j.stem.2023.07.006

[2].Xu Z, Rao Y, Huang Y, et al. Efficient Strategies for Microglia Replacement in the Central Nervous System. Cell Rep. 2020;32(6):108041. doi:10.1016/j.celrep.2020.108041

[3].Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, et al. TREM2 variants in Alzheimer"s disease. N Engl J Med. 2013;368(2):117-127. doi:10.1056/NEJMoa1211851

[4].Jonsson T, Stefansson H, Steinberg S, et al. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer"s disease. N Engl J Med. 2013;368(2):107-116. doi:10.1056/NEJMoa1211103

[5].Kunkle BW, Grenier-Boley B, Sims R, et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer"s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing. Nat Genet. 2019;51(3):414-430. doi:10.1038/s41588-019-0358-2

[6].Ulland TK, Colonna M. TREM2 — a key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2018;14(11):667-675. doi:10.1038/s41582-018-0072-1

[7].Oakley H, Cole SL, Logan S, et al. Intraneuronal beta-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer"s disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation. J Neurosci. 2006;26(40):10129-10140. doi:10.1523/JNEUROSCI.1202-06.2006

关键词：